肥胖危害可能远超预期 甚至可导致药物失效治疗失败

最近，《自然》上的一项新研究就发现，当患有特应性皮炎的小鼠接受常规针对免疫系统的药物后，异常的皮肤情况会恢复，但这只是体重正常小鼠中的情况。经常食用高脂饮食的肥胖小鼠接受相同治疗，皮肤状况会变得更糟。

为何同样的药物，对肥胖的个体却没有作用呢？

新研究发现这是因为肥胖个体的免疫系统产生了巨大的改变，“我们原本预期是肥胖小鼠身上的炎症水平会要更高，”研究作者之一Sagar Bapat博士表示，“但结果却相反，它们身上产生了完全不同的炎症模式。”

研究关注的主要是辅助T细胞（Th）的变化，这类T细胞有助于防止感染，但是在自身免疫疾病中也会过度活跃。而Th细胞通常可分成三类，Th1、Th2和Th17，特应性皮炎一般被认为是Th2细胞引起的皮肤炎症。

这一点在偏瘦小鼠中得到了印证，这部分小鼠患有特应性皮炎时体内Th2细胞会异常活跃。而病情完全相同的肥胖小鼠中，被激活的不是Th2细胞而是Th17细胞。简单来说，相同的疾病在分子水平有着完全不同的发病机制。

这也直接产生了一个新问题，那就是常规治疗是否还会有效。近些年，科学家已经研制了通过抑制Th2细胞来治疗特应性皮炎的药物。但是当研究者在肥胖小鼠中使用这些药物时，不仅没有缓解皮炎症状，反而使疾病更加恶化。

Bapat博士形象地解释道，即使是同卵双胞胎因为相同疾病一同去医院，但如果一个是肥胖者，一个是瘦子，那么开出的诊疗措施可能对一个人不会起效。

在新研究中，Bapat博士也尝试和同事一起帮助解决肥胖者可能遇到的问题。他们关注的是一个被称作PPAR-γ的蛋白，同样参与了研究的Ronald Evans博士在早期研究中已经确认PPAR-γ蛋白是脂肪细胞中的主要调控分子，并且已经成为糖尿病药物的一个靶点。

当研究者尝试给患病的肥胖小鼠使用了激活PPAR-γ的药物后，它们的皮肤炎症开始缓解，而与此同时，它们体内的炎症模式也由Th17细胞介导转变成了Th2细胞。这一次，再给肥胖小鼠使用瘦小鼠的药物就能明显帮助病情缓解，恢复健康皮肤状态。“我们在不改变体重的情况下完成了治疗，”Bapat博士表示。

除了小鼠，研究者发现这类模式同样存在于人类中。研究分析了部分特应性皮炎和哮喘患者的调查数据，结果肥胖人群更有可能出现Th17细胞介导的炎症，而常见的Th2细胞介导的炎症水平则很低。这暗示肥胖人群很可能在接受常规治疗的时候会出现效果微弱的结果。

研究团队想进一步调查这种T细胞的转换是如何发生的，但在彻底研究清楚之前，或许需要考虑如何联用药物，如PPAR-γ激活剂来帮助他们回避药物失效的问题。

参考资料：

[1] Alexander Marson， Obesity alters pathology and treatment response in inflammatory disease， Nature （2022）。 DOI： 10.1038/s41586-022-04536-0

[2] How obesity can rewire the immune system and the response to immunotherapy—and how to change that。 Retrieved Mar 31th， 2022 from https://medicalxpress.com/news/2022-03-obesity-rewire-immune-response-immunotherapyand.html